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UMR 7286 - Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille

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Soutenance de Thèse de Clémence Girardet

La soutenance de thèse aura lieu dans la salle des thèses de la faculté de Médecine, secteur Nord.

Le 21 juin 2010 à 14h30

RESUME

La rythmicité des fonctions biologiques, essentielle à l’homéostasie et l’adaptation de l’organisme à son environnement, est une propriété fondamentale de l’organisation des êtres vivants. Elle est gouvernée par un système hautement hiérarchisé, à la tête duquel siège une horloge centrale localisée dans le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus (NSC) qui adapte en permanence son fonctionnement aux conditions environnementales. Le principal synchroniseur externe est la lumière qui permet la remise à l’heure de l’horloge et la transformation de la rythmicité de type circadien en une rythmicité de type nycthéméral. Bâti sur des données ayant identifié le NSC comme une structure à fortes potentialités de plasticité structurale, ce travail de thèse a visé à déterminer si la synchronisation photique de l’horloge pouvait mettre en jeu une telle plasticité.

Dans un premier temps, en comparant deux temps nycthéméraux, nous avons effectivement démontré que l’alternance jour/nuit s’accompagne de réaménagements de l’organisation ultrastructurale du NSC. Ceux-ci se traduisent par une réorganisation du réseau neurono-glial établi par les oscillateurs cellulaires du NSC en affectant de manière différentielle les deux principales sources d’efférences du noyau, les neurones à VIP qui constituent des sites majeurs d’intégration des messages photiques, et les neurones à vasopressine (AVP). Ainsi, l’étendue de la couverture gliale des neurones à VIP (diminution diurne) suit des mouvements inverses de ceux de la couverture gliale des neurones à AVP (diminution nocturne). Elle est associée à des modifications de couverture axonale (neurones à VIP : augmentation diurne) ou somato-dendritique (neurones à AVP : augmentation nocturne), spécifiques du type de neurone. Ces remaniements structuraux seraient bien liés à la synchronisation photique de l’horloge dans la mesure où, dans le NSC, l’expression rythmique de la GFAP, une protéine du cytosquelette des astrocytes dont les variations d’expression ont été validées en tant qu’index dynamique de plasticité astrocytaire, est abolie en conditions d’obscurité constante. Nous apportons par ailleurs des données indiquant que les fluctuations journalières des glucocorticoïdes circulants, que l’on sait moduler la synchronisation photique de l’horloge, sont impliquées dans la régulation rythmique de ces mécanismes de plasticité.

Dans une deuxième partie du travail, nous nous sommes intéressés aux remaniements synaptiques susceptibles d’affecter les neurones à VIP. L’étude a pu être réalisée grâce au développement d’une méthode d’analyse quantitative en imagerie confocale après marquage immunohistochimique combiné des synapses glutamatergiques, parmi lesquelles les synapses rétiniennes, et de leurs cibles VIP- ou AVP-ergiques. Les terfaces synaptiques ont été identifiées en associant la détection des transporteurs vésiculaires du glutamate (vGlut) et celle de la protéine Bassoon, un marqueur des zones actives. Nous avons ainsi montré sur préparations de triple marquage, qu’il existe une augmentation de la ensité d’innervation synaptique, glutamatergique et nonglutamatergique, des neurones à VIP en période diurne,et que celle-ci est sélective de ces neurones comparativement à leurs homologues à AVP. Comme attesté par des données complémentaires en microscopie électronique, ces remaniements résultent de remodelages synaptiques et n’impliquent pas les synapses GABA-ergiques, au moins au niveau dendritique des neurones à VIP. Une analyse biochimique par résonance plasmonique de surface a par ailleurs indiqué qu’ils ne dépendraient pas d’un rythme nycthéméral d’expression des transporteurs vGlut.

Ce travail a permis d’identifier formellement la composante centrale de l’horloge circadienne, le NSC, comme une structure capable d’adapter, de manière rapide et réversible, son architecture gliale et synaptique aux exigences fonctionnelles. L’implication de cette plasticité dans le mécanisme de synchronisation photique est plus particulièrement discutée sur la base de sa régulation par l’alternance jour/nuit, ainsi que sur celle du rôle des glucocorticoïdes en tant que signaux temporels de modulation et du rôle des neurones à VIP, cibles des remodelages synaptiques, dans l’intégration et la transmission de l’information photique.

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