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UMR 7286 - Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille

Équipe A. Barlier

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SIG-NET : SIGnalling in NeuroEndocrine Tumors

Bilan

Depuis plusieurs années, notre équipe s’attache à mieux comprendre la tumorigenèse des tumeurs neuroendocrines et en particulier des tumeurs hypophysaires, qui partagent les mêmes stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

Équipe A. Barlier

Nous nous intéressons à la signalisation intracellulaire pour mieux comprendre quels sont les réseaux complexes de signalisation qui permettent le contrôle, de manière extrêmement fine et adaptative au contexte environnemental, de la sécrétion hormonale et comment une dérégulation de cette signalisation intervient dans la tumorigènese et dans les résistances aux thérapeutiques actuelles par les analogues de la somatostatine et de la dopamine. Dans l’objectif d’établir de nouvelles stratégies thérapeutiques, nous avons développé une approche originale de thérapie génique et évaluer l’efficacité de plusieurs nouvelles molécules pharmacologiques sur des cellules tumorales humaines in vitro, en collaboration avec l’industrie pharmaceutiques.

Dans la régulation physiologique du gène de la prolactine (PRL), nous avons mis en évidence le rôle crucial de la petite proteine G Ras. Nous avons montré que le rôle de cette protéine Ras, répresseur sur l’activation par la voie cAMP/PKA/ERK (par la VIP) du gène de la PRL en condition physiologique devenait activateur, en condition pathologique c’est- dire lorsque cette voie est activée par l’oncogène gsp (due à une mutation activatrice de Gsα). De plus nous avons analysé l’organisation spatiotemporelle dynamique de ERK1/2 par la technique de FRET en utilisant une sonde d’activation fluorescente EKAR.

Ces voies de transduction sont modulées par de multiples récepteurs parmi lesquels le récepteur de la somatostatine sst2 joue un rôle crucial en thérapeutique, puisqu’il est le principal récepteur ciblé par les analogues de la somatostatine actuels (octréotide). Nous avons montré que le transfert du gène sst2 dans des cellules humaines tumorales in vitro était capable de restaurer la sensibilité à l’octréotide. De plus, indépendamment de l’activation par un ligand, sst2 lui même induit une diminution de la sécrétion hormonale et une mort cellulaire par un processus apototique.

Projet

Notre projet est d’étudier la nature et les mécanismes de la transduction du signal pour identifier les éléments clés dans le contrôle de la sécrétion hormonale et la prolifération cellulaire des tumeurs neuroendocrines et pour imaginer de nouvelles stratégies de co-ciblage thérapeutiques. En effet, l’inhibition spécifique de plusieurs éléments clés de la transduction du signal aurait un effet antinéoplasique plus important que celui obtenu par l’inhibition d’une seule voie.

Nous avons montré que les MAPkinases ERK1/2 étaient un point de convergence crucial pour le contrôle de la sécrétion hormonale et de la prolifération cellulaire. Notre objectif est d’identifier de nouveaux partenaires de ERK par une approche protéomique originale et ambitieuse reposant sur l’immunoprécipitation d’une protéine d’intérêt et l’identification des partenaires en interactions par spectrométrie de masse.

Cellules issues d’un méningiome humain en culture primaire. Immunomarquage du récepteur somatostatinergique de type 2 en vert.

Dans l’objectif d’élaborer des co-ciblage thérapeutiques, nous étudierons les mécanismes moléculaires mis en jeu au niveau des récepteurs ciblées par les thérapeutiques actuelles (récepteurs de la somatostatine et de la dopamine) et/ou par des récepteurs potentiellement impliqués dans la tumorigenèse (récepteurs de la Ghreline). L’activation sélective et/ou commune par ces récepteurs des différents maillons de la transduction dans les fonctions d’hypersécrétion et de prolifération sera analysée.

Des biomarqueurs moléculaires accessibles dans le sérum seraient un atout majeur dans la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs pour prévoir la sensibilité thérapeutique et guider les stratégies thérapeutiques actuelle et futures. Dans ce contexte, nous développons nous approche originale basée sur la détection de microARN circulants.

Le connaissance fine de « l’interactome » de la signalisation intracellulaire devrait permettre d’élaborer de nouveaux co-ciblages thérapeutique mais aussi de progresser dans la connaissance de la tumorigènese des tumeurs neuroendocrines.

Les partenaires de notre équipe


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