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UMR 7286 - Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille

Équipe T. Brue

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Rôle des Facteurs de Transcription et des Gènes-Horloge dans la Physiopathologie de l’Hypophyse

Notre groupe se concentre sur l’étude des facteurs de transcription hypophysaires, en particulier leurs rôles et mécanismes d’action dans la physiologie et pathophysiologie hypophysaire. Trois orientations sont suivies plus particulièrement.

Équipe T. Brue

1- Physiopathologie.

En relation avec le réseau clinique multicentrique Genhypopit, coordonné par T. Brue et dédié à l’étude des déficits hypophysaires d’origine génétique, nous recherchons, dans les gènes de facteurs de transcription connus pour leur implication dans le développement hypophysaire (tels Hesx1, Lhx3, Lhx4, Pitx1, Pitx2, Prop1, Pou1F1/Pit1, Tpit, etc), de nouvelles mutations pouvant être responsables de tels déficits (Reynaud et coll., JCEM, 2006, 91:3329). Par ailleurs, en utilisant une approche gène candidat, nous examinons l’implication éventuelle de nouveaux gènes dans des hypopituitarismes d’origine inconnue. Afin de comprendre les mécanismes à travers lesquels une mutation donnée peut conduire à l’apparition de la pathologie, nous évaluons la localisation subcellulaire, la fixation à l’ADN et l’activité transactivatrice des facteurs de transcription mutés.

2- Rôle de Pit-1 dans la régulation de la survie/prolifération cellulaire. Identification de nouvelles cibles et de nouveaux partenaires de Pit-1.

Nous avons démontré, en utilisant des mutants dominants négatifs, que Pou1F1/Pit-1 possède une action anti-apoptotique et proliférative dans des cellules somatolactotropes, mais pas dans des cellules d’autres types, y compris des cellules d’origine hypophysaire non-somatoloctotropes (Pellegrini et coll., Mol. Endocrinol., 2006, 20:3212). Cette observation suggère l’existence de cibles transcriptionnelles différentes de celles déjà connues. Nous tentons d’identifier ces nouvelles cibles en utilisant des puces à ADN ainsi que l’immunoprécipitation de chromatine (ChIP). En parallèle, nous essayons d’identifier de nouveau partenaires de ce facteur de transcription en utilisant des approches de co-immunoprécipitation, de résonance plasmonique de surface et de spectrométrie de masse.

3- Utilisation de transgenèse conditionnelle pour étudier le rôle tardif, non développemental, de facteurs de transcription hypophysaires.

Plusieurs facteurs de transcription hypophysaires, tels que Pitx1, Pitx2 ou Pou1F1/Pit-1, ayant un rôle clairement établi pendant le développement, restent exprimés dans l’hypophyse différenciée et post-natale, sans que l’on sache quel est leur rôle à ce stade. Afin d’identifier ces rôles, nous développons une approche d’inactivation conditionnelle de gène, afin de pouvoir inactiver leur expression spécifiquement dans l’hypophyse postnatale. Nous utilisons pour cela DiCre, une nouvelle recombinase Cre modulable que nous avons développé précédemment (Jullien et coll., Nucl. Acid Res., 2003, 31:e131 ; Jullien et coll., PLoS ONE, 2007, 2:e1355), ou le système régulé par la tétracycline.

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